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藥監(jiān)局：關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

9月24日，為指導(dǎo)體外診斷試劑的臨床評價工作，根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號），國家藥監(jiān)局組織制定了《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑

臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

一、編制目的

對免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人應(yīng)采用非臨床試驗(yàn)的方式確認(rèn)產(chǎn)品滿足使用要求或者預(yù)期用途，包括將待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品進(jìn)行同品種方法學(xué)比對研究，證明待評價試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同；或采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究的方式，考察待評價試劑與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)的符合率/一致性。

本指導(dǎo)原則旨在為申請人對免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價提供技術(shù)指導(dǎo)，同時為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術(shù)審評提供參考依據(jù)。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于列入免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）產(chǎn)品的臨床評價。

對免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人應(yīng)提交申報產(chǎn)品與“目錄”對應(yīng)項(xiàng)目的對比資料，該資料應(yīng)能證明申報產(chǎn)品與“目錄”所述的產(chǎn)品具有等同性。

對免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行臨床評價，也可依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

三、基本原則

對免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人可將待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品進(jìn)行比對，證明待評價試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同，或與參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果具有良好的一致性。此處所述實(shí)質(zhì)性等同，指預(yù)期用途相同，且具有相同的安全性與有效性。

申請人應(yīng)采用最終定型的試劑進(jìn)行臨床評價。進(jìn)行臨床評價之前，應(yīng)確定產(chǎn)品的基本性能，通常包括適用的樣本類型、特異性、精密度、檢出限和/或定量限、測量區(qū)間、陽性判斷值、參考區(qū)間等，以便為待評價試劑進(jìn)行臨床評價提供依據(jù)。

如通過臨床評價無法證明待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同，或與參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果具有良好的一致性，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的方式對申報試劑進(jìn)行評價。

四、具體要求

（一）同品種方法學(xué)比對研究

1.對比試劑的選擇

免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，如采用本指導(dǎo)原則所述方式進(jìn)行方法學(xué)對比，應(yīng)通過比對分析確定與待評價試劑相適宜的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為對比試劑。

申請人應(yīng)首先對待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行比對分析。預(yù)期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應(yīng)證等。適應(yīng)證是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如待評價試劑的預(yù)期用途在境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途范疇內(nèi)，則認(rèn)為二者具有相同的預(yù)期用途。如待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認(rèn)為二者具有不同的預(yù)期用途。

預(yù)期用途相同時，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、性能指標(biāo)、陽性判斷值、參考區(qū)間等進(jìn)行比對分析。如存在差異，申請人還需進(jìn)一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯差異。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響，則認(rèn)為具有可比性。如二者的基本原理（方法學(xué)）差異較大或性能指標(biāo)差異較大等，應(yīng)詳述差異對人體樣本的檢測性能的影響。

綜上，對比試劑需滿足以下條件：

（1）境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可；

（2）與待評價試劑具有相同的預(yù)期用途；

（3）對于定量試劑，對比試劑與待評價試劑的檢測結(jié)果應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化；

（4）優(yōu)先選擇與待評價試劑檢測結(jié)果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價試劑的作為對比試劑。

2.試驗(yàn)地點(diǎn)

試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理并負(fù)責(zé)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、合規(guī)性及完整性。境外申請人如需進(jìn)行中國境內(nèi)開展的方法學(xué)比對研究，應(yīng)通過其在中國的代理人在中國境內(nèi)開展試驗(yàn)。

申請人也可以提交在境外完成的試驗(yàn)資料，資料內(nèi)容應(yīng)滿足本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求。申請人還應(yīng)充分考慮流行病學(xué)差異、受試人群的差異、使用的環(huán)境與條件差異等對研究結(jié)果產(chǎn)生的可能影響。必要時，申請人應(yīng)針對差異因素在我國境內(nèi)進(jìn)行補(bǔ)充研究。

3.試驗(yàn)人員

試驗(yàn)操作人員應(yīng)為具有相應(yīng)試驗(yàn)?zāi)芰Φ膶I(yè)技術(shù)人員，并熟悉待評價試劑和對比試劑的檢測流程。

4.試驗(yàn)樣本

應(yīng)采用與預(yù)期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)，樣本背景信息應(yīng)清晰，樣本來源應(yīng)可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源、唯一且可追溯的編號、樣本類型和其他與該檢測相關(guān)的背景信息（如年齡、性別、干擾因素等）；對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的樣本所來源的病例應(yīng)有明確的臨床診斷信息。

樣本采集方式及穩(wěn)定性應(yīng)符合待評價試劑和對比試劑說明書有關(guān)要求。原則上，應(yīng)采用臨床真實(shí)樣本進(jìn)行研究。當(dāng)遇真實(shí)樣本濃度無法覆蓋檢測范圍時，應(yīng)充分闡述無法獲得的依據(jù)，酌情采用從類似病史患者獲取的混合樣本，一般而言，混合樣本不應(yīng)超過總樣本量的20%。如特定的臨床樣本無法獲得，可適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本。人工制備樣本應(yīng)充分考慮樣本的背景信息，基質(zhì)效應(yīng)等影響因素。

5.試驗(yàn)時間

試驗(yàn)應(yīng)考慮到臨床實(shí)際使用情況和日間精密度影響，在保證符合樣本穩(wěn)定性的條件下，設(shè)定合理的持續(xù)時間，如3～20天，應(yīng)對所有樣本進(jìn)行編盲，采用待評價試劑和對比試劑分別進(jìn)行隨機(jī)檢測，整個試驗(yàn)應(yīng)有質(zhì)量控制。

6.試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法可參考境內(nèi)外有關(guān)方法學(xué)比對的技術(shù)指導(dǎo)文件，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

6.1定量產(chǎn)品

6.1.1樣本要求

應(yīng)選擇濃度覆蓋線性/測量區(qū)間的預(yù)期適用人群樣本和干擾樣本進(jìn)行研究。研究應(yīng)納入一定數(shù)量樣本，一般不少于100例，并注意醫(yī)學(xué)決定水平和測量區(qū)間內(nèi)的各個濃度水平均應(yīng)包含一定數(shù)量的樣本。

試驗(yàn)前應(yīng)預(yù)先設(shè)定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評價。

如果待評價試劑與比對方法對不同人群亞組表現(xiàn)出不同的性能，則應(yīng)對不同的人群亞組進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，每個人群應(yīng)分別納入至少100例樣本。

如果待評價試劑對不同的人群具有不同的參考區(qū)間，則應(yīng)對不同的人群進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，每個人群應(yīng)分別納入至少100例樣本。注意：此處不包含已知的生理變化（如女性生理周期、性別、年齡等），產(chǎn)生的不同參考區(qū)間的情形。

申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，適用人群、臨床適應(yīng)證、不同亞群基因型分配、臨床使用中的可接受標(biāo)準(zhǔn)等綜合情況充分考慮各種影響因素，采用合理的方法確定樣本數(shù)量。

6.1.2數(shù)據(jù)剔除

在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結(jié)果由可解釋、可接受的原因引起，應(yīng)記錄原因并將其剔除出數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集中。

6.1.3統(tǒng)計(jì)分析

申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)分析通常采用如下順序進(jìn)行。

6.1.3.1<span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-family

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